W Mass Effect 3 starodawna rasa pozaziemskich Reaperów prowadzi potężną inwazję w całej galaktyce i pozostawia po sobie jedynie nieszczęścia i zniszczenia. Atakującym uda się też dostać na Ziemię a życie w galaktyce jest na skraju głodu. Jedyną szansą obrony pozostają gracze, którzy wcielają się w rolę Sheparda i muszą stawić czoła atakowi dla odzyskania Błękitnej Planety. Jeśli zawiodą, los planety jest przesądzony. Tylko gracze mogą określić sposób rozwiązania poszczególnych wydarzeń i decydować o tym, które planety będą ocalone przed głodem i które przymierza zostaną utrzymane czy opuszczone w celu zgromadzenia sił galaktyki, aby raz na zawsze wyeliminować zagrożenie ze strony Reaperów.
